截止目前，FXR激動劑奧貝膽酸（OCA）作爲針對NASH適應症的第一個候選藥物已經完成Ⅲ期臨床試驗，達到改善纖維化NASH無惡化的終點，並于今年9月向FDA提出針對NASH適應症的上市申請。

美國加州福斯特城與中國上海——自1995年被發現起，法尼醇受體（FXR）作爲代謝類疾病藥物靶點，已受到超過20年的持續關注，近年來更成爲NASH領域最熱門藥物靶點之一。FXR主要表達于肝細胞核，與配體結合後開啓一系列參與能量代謝的基因表達，從而實現對機體代謝的調控。其調節通路主要涉及兩方面：在膽汁酸代謝方面，通過抑制膽汁酸合成和重吸收，調控肝髒和循環系統膽汁酸濃度；在糖脂代謝方面通過抑制脂肪合成，促進脂肪酸氧化，調控肝脂和血脂；促進肝髒糖原合成，抑制肝糖異生，維持機體血糖平衡。膽汁酸在肝髒炎症和纖維化中扮演重要角色，而糖脂代謝紊亂是脂肪肝的主要誘因。因此業界期望FXR作爲藥物靶點能同時改善肝髒脂肪變性，炎症和纖維化。

截止目前，FXR激動劑奧貝膽酸（OCA）作爲針對NASH適應症的第一個候選藥物已經完成Ⅲ期臨床試驗，達到改善纖維化NASH無惡化的終點，並于今年9月向FDA提出針對NASH適應症的上市申請。除此以外，还有几个以FXR作为靶点的候选药物处于较晚期的临床研究阶段。这一系列临床试验结果，验证了FXR作为NASH药物治疗靶点的安全性和有效性。

FXR激動劑按結構可分爲甾體和非甾體兩類，甾體類激動劑含有共同的甾體母核，由膽汁酸衍生物改造而來，通常具有較差的核受體選擇性。非甾體類激動劑大部分是通過人工合成的方法得到，結構具有多樣性，對FXR特異性較高。目前處于臨床開發階段FXR激動劑有：

  • 奧貝膽酸（OCA）：由Intercept公司開發的半合成膽汁酸衍生物。是NASH治療藥物開發的排頭兵。在今年初公布的Ⅲ期臨床試驗中，奧貝膽酸達到了纖維化改善（≥1個階段）且NASH沒有惡化的主要終點；副作用中，最受關注並被認爲對未來商業化産生重大影響的是瘙癢症。其他副作用包括肝損傷和LDL-C的可逆增加。今年9月，Intercept公司已向FDA遞交奧貝膽酸針對NASH適應症的上市申請。

  • Cilofexor：是Gilead開發的選擇性非甾體FXR激動劑。Cilofexor目前正在研究用于治療原發性硬化性膽管炎（PSC）、原發性膽汁性膽管炎(PBC)和由非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的晚期纖維化。Ⅱ期臨床試驗結果顯示Cilofexor顯著改善患者肝髒生化，以及顯著降低血清FXR生物標記物C4水平。此外，Cilofexor顯示良好的耐受性和安全性。

  • Tropifexor：由諾華開發的一種非甾體FXR激動劑，目前處于治療NASH、脂肪肝和原發性膽汁性膽管炎的臨床Ⅱ期，預計2020年完成。其最初由諾華制藥研發，後授權給輝瑞進行合作開發。Ⅰ期臨床試驗結果顯示安全性和耐受性良好，未觀察到藥物相關的不良反應，多次給藥後未發現藥物相關的瘙癢出現，個別受試者出現ALT（谷丙轉氨酶）/AST（谷草轉氨酶）的升高，但並不造成臨床後遺症。

  • MET-409：由Metacrine研發的一種口服非甾體FXR激動劑，擬用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH），腸易激綜合征伴腹瀉（IBS-D）和炎性腸病（IBD）。目前正在進行Ⅰb期臨床試驗。在臨床前研究中，MET409展現對FXR的高選擇性和持續激活效應。在Ⅰ期臨床試驗中，MET409展現良好的耐受和安全性，未出現血脂異常和其它嚴重不良反應。

  • EDP-305：由Enanta研發的非甾體FXR激動劑，該化合物報道爲一類對FXR具高結合活性的新型激動劑。2017年1月4日獲得美國FDA快速通道認定，目前處于臨床Ⅱ期試驗。近期公布的Ⅱa前期非侵入性終點結果顯示，EDP-305可顯著降低ALT指標和肝脂含量，對血清LDL水平基本無影響，雖然高劑量組超過50%患者出現瘙癢，低劑量組瘙癢副作用發生率<10%。預計在Ⅱb研究將重點摸索能夠平衡藥效和副作用的最優劑量。

  • TERN-101：是凯时app官方生物開發的非甾體FXR激動劑，目前處于治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）臨床Ⅰ期試驗。臨床前研究結果顯示，TERN-101在體內對FXR高度特異。在前期動物試驗和臨床一期中均未觀察到瘙癢症狀。此外，在前期動物實驗中未觀察到LDL-C升高，反而顯著降低血清LDL-C濃度。有望克服FXR的瘙癢和LDL-C升高的副作用而展示更加優異的NASH治療效果。


奧貝膽酸的臨床研究證實了FXR作爲NASH藥物作用靶點的有效性。然而，其臨床試驗雖然達到了改善纖維化終點，響應率也僅爲23.1%（安慰劑組響應率爲11.9%），合並瘙癢和升高LDL的副作用，爲後期me-better藥物開發提供了空間和改進方向。期待上述候選藥物在臨床研究中有更出色的表現。



關于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的重症類型，由肝髒中脂肪過量堆積所致。NASH與慢性肝髒炎症和肝細胞損傷有關，可導致纖維化、肝硬化，最終導致肝癌或肝功能衰竭。全球NAFLD和NASH發生率正快速上升，與肥胖發生率攀升有關。目前還沒有獲批用于治療NASH的藥物。


关于Terns Pharmaceuticals凯时app官方生物

Terns Pharmaceuticals凯时app官方生物是一家专注于慢性肝脏疾病以及癌症的临床阶段全球创新药企业，在中国上海和美国旧金山湾区均设有办公室。公司目前正在推进一系列非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及癌症领域的不同治疗靶点的创新药。凯时app官方拥有优异的疾病生物学，药物化学，临床研发团队，致力于把更好的疗法带给中国的和全球的患者。


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